Kaisa Vepsäläinen
LT
Hyytymistekijävasta-aine
Hyytymistekijävasta-aineen kehittyminen on hemofiliahoidon vaikein ongelma. Vasta-aine muuttaa tavanmukaisen korvaushoidon tehottomaksi ja lisää merkittävästi vakavien verenvuotojen riskiä. Mikäli herää epäily vasta-ainemuodostuksesta, on pikaisesti konsultoitava lastenhematologia.
Tulevaisuuden haasteina on luoda menetelmiä vasta-aineiden kehittymisen estämiseksi, ja tehostaa verenvuotojen ehkäisyä ja siedätyshoidon onnistumista, jos vasta-aineita on jo kehittynyt.
Taustaa vasta-aineiden muodostuksesta
Hyytymistekijävasta-aine on ns. neutralisoiva allovasta-aine (inhibiittori), eli vasta-aine joka kohdistuu puuttuvaa hyytymistekijää kohtaan. Hemofiliassa on kyse hyytymistekijää VIII tai IX vastaan muodostuvista IgG-luokan vasta-aineista. Vasta-aine voi olla ohimenevä, matalatitterinen (< 5 BU) tai korkeatitterinen (≥ 5 BU).
Inhibiittori kehittyy yleensä jo ensimmäisten kahdenkymmenen hyytymistekijäinfuusion jälkeen, eli lähes aina jo varhaislapsuudessa, jos käytössä on ollut säännöllinen hyytymistekijäkorvaushoito.
Hyytymistekijävasta-ainetta on aihetta epäillä, jos aikaisempi hyvä hoitovaste menetetään eli lapsi saa verenvuotoja ennaltaehkäisevän hoidon aikana tai vuotoon annettu hyytymistekijähoito ei lopeta vuotoa. Tällaisessa tilanteessa on aihetta tutkia veren hyytymistekijätaso juuri ennen hyytymistekijän antoa ja 15 – 30 minuuttia sen annon jälkeen. Mikäli hyytymistekijätaso ei ole noussut, määritetään vasta-aineen voimakkuus eli titteri.
Kenelle vasta-aine kehittyy?
Lähes joka kolmannelle vaikeaa A-hemofiliaa (ja vajaalle 10%:lle vaikeaa B-hemofiliaa) sairastavalle kehittyy vasta-aine. Keskivaikeassa ja lievässä hemofiliassa vasta-aineen kehittyminen on paljon harvinaisempaa. Vasta-aineen kehittyminen on mahdollista myös vaikeassa von Willebrandin taudissa.
Etukäteen ei voi ennustaa, kenelle vasta-aine tulee. Vasta-aineita on todettu kehittyvän muita herkemmin mm. afrikkalaistaustaisille potilaille sekä niille, joiden perheessä olevalle hemofiilikolle on jo vasta-aine kehittynyt. Tiettyihin mutaatioihin tiedetään liittyvän erityisen suuri vasta-aineen kehittymisen riski. Vasta-ainetta ei kuitenkaan kehity kaikille sellaisille pojille, joilla on ns. korkean riskin geenimutaatio tai joiden veljellä on hemofilia ja vasta-aine. Muutamien muiden mahdollisten tekijöiden on epäilty myös lisäävän riskiä vasta-aineen kehittymiselle. Tällaisia ovat mm. hoidossa käytetyn hyytymistekijän tyyppi (ns. toisen sukupolven rekombinanttituotteet vs. plasmaperäiset hyytymistekijävalmisteet), hyytymistekijähoidon intensiivisyys ensimmäisen hyytymistekijäannoksen yhteydessä sekä hyytymistekijähoidon tapa (tarvittaessa annettava hoito vs. ennaltaehkäisevä korvaushoito). Lukuisista tutkimuksista huolimatta toistaiseksi ei ole löydetty tehokasta keinoa, jolla voitaisiin välttää inhibiittoreiden muodostuminen.
Vasta-ainepositiivisen potilaan hoitovaihtoehdot
Vasta-ainepositiivista potilasta voidaan hoitaa monella tavalla. Potilailla, joilla on matalatitterinen vasta-aine (ns. low responder), voidaan käyttää tavallista hyytymistekijähoitoa aikaisempaa korkeampina tai tiheämpinä annoksina. Kuitenkin valtaosa vasta-aineen kehittäneistä potilaista reagoi myöhempiin hyytymistekijän VIII tai IX antamiselle voimakkaasti (“high responder”). Heiltä tavanomainen ennaltaehkäisevä hyytymistekijäkorvaushoito joudutaan lopettamaan hyödyttömänä, ja siirrytään vaihtoehtoisiin hoitotapoihin.
Siedätyshoito eli immunotoleranssin indusoiminen (ITI)
Kansainvälisesti suositeltu ensisijainen hoito on siedätyshoito eli ns. immunotoleranssihoito, jolla pyritään eroon vasta-aineista. Siedätysajatus perustuu siihen, että potilaalle annetaan säännöllisesti ja tiheästi suuri määrä puuttuvaa hyytymistekijää. Hoitosuositukset vaihtelevat riippuen hyytymistekijävasta-ainetitterien korkeudesta, ja eroavat toisistaan annosvälin, annoksen ja mahdollisen tukihoidon suhteen. Nykyään on tavoitteena aloittaa lapselle siedätyshoito mahdollisimman pian vasta-aineen toteamisen jälkeen (titteripitoisuuksien laskua ei suositella enää odottamaan). Siedätyshoidon aikana hyytymistekijää annetaan aina vähintään kolme kertaa viikossa, tarvittaessa jopa päivittäin mikäli vasta-ainepitoisuus on hyvin korkea. Siedätyshoito kestää useimmiten puolesta vuodesta yhteen vuoteen, joskus pidempäänkin. Siedätyshoidolla on vasta-aine saatu valtaosalla potilaista häviämään. Vasta-aineen häviämisen jälkeen tavanomainen ennaltaehkäisevä hyytymistekijäkorvaushoito on jälleen mahdollista.
Siedätyshoitojakso on perheelle työlästä aikaa. Keskuslaskimoportti on lähes välttämätön hoidon toteuttamiseksi. Koska hyytymistekijää kuluu paljon, on siedätyshoito myös hyvin kallista. Onnistumisen edellytykset ovat parhaat, jos korkein todettu vasta-ainepitoisuus on ollut pieni ja jos hoito päästään aloittamaan pian vasta-aineen toteamisen jälkeen.
Emisitsumabi
Hyytymistekijä VIII:n rakennetta ja toimintaa jäljittelevä vasta-aine, ihonalaisesti annosteltava emisitsumabi, on tuonut suurta edistystä ja helpotusta erityisesti vasta-ainepositiivisille potilaille, joilla tavanomaiset hyytymistekijävalmisteet eivät tehoa. Siedätyshoidon aikana emisitsumabia käytetään hyytymistekijä VIII:n rinnalla ennaltaehkäisevänä hoitona, jos potilaan vuototaipumus on lisääntynyt tai titterit ovat hyvin korkeita. Emisitsumabihoidon aikana vasta-ainetitterien arvioimiseksi tarvitaan erityismenetelmiä, ns. kromogeenisia pitoisuusmäärityksiä.
Vasta-ainepotilaan vuotojen hoito
Verenvuodot siedätyshoidon aikana ovat onneksi melko harvinaisia. Uusintavuodot etenkin lihaksiin ovat kuitenkin varsin yleisiä, jos hoito on jäänyt lyhyeksi, ja erityisesti vanhan lihasvuodon hoito voi olla pulmallista. Vuodon hoito-ohjeet suunnitellaan etukäteen hyytymisasiantuntijan kanssa, sillä jokainen vuoto ja sen hoito vaatii yksilöllistä arviointia. Jos mahdollista, vuotokohtaan kannattaa ensiapuna laittaa joustava sidos ja kylmäpakkausta kannattaa käyttää vähentämään vuotoa ja helpottamaan kipua. Keskeistä on mahdollisimman nopea hoidon aloitus.
Potilailla, joilla on matalan titterin vasta-ainepitoisuudet, voidaan käyttää vuodon vaikeusasteen ja aiempien kokemuksien mukaan joko tavanomaista hyytymistekijää isoilla annoksilla tai hyytymistekijä VIII:n tai IX:n ohittavia valmisteita, joita ovat aktivoitu hyytymistekijä VII (rFVIIa) ja aktivoitu protrombiinikonsentraatti (APCC). Vuotojen ja leikkausten hoito em. valmisteiden turvin voi olla epävarmaa, sillä ohittavien valmisteiden hoitovaste on yksilöllistä ja teho eri potilailla voi vaihdella suuresti.
Ns. high-responder-potilailla verenvuotoja ei voida hoitaa tavanomaisella hyytymistekijävalmisteella vaan tarvitaan ohittavia valmisteita, tarvittaessa toistaen annosteltuna. Mikäli yhtäaikaisen siedätyshoidon ja emisitsumabihoidon aikana esiintyisi vuototaipumusta, mahdolliset vuodot suositellaan hoitamaan ensisijaisesti rFVIIa-valmisteella. APCC-hoitoa ei suositella emisitsumabin aikana yhteiskäyttöön liittyvien tromboottisten sivuvaikutusten (tukostaipumus) vuoksi. Mikäli rFVIIa-valmiste ei riittäisi pysäyttämään vuotoa, APCC:a voidaan käyttää mutta tavanomaista pienempinä annoksina.
Vasta-ainepotilaalle tehtävät toimenpiteet
Inhibiittoripotilaalle tehtävät leikkaukset ovat iso haaste vaativan korvaushoidon toteuttamisen ja siitä johtuvien huomattavien kustannusten vuoksi. Kokeneen hyytymisasiantuntijan ja operatiivisen ryhmän merkitystä sekä toimenpiteen suunnittelussa että sen toteuttamissa ei voi vähätellä. Hoitovalintojen periaatteet mukailevat verenvuotojen hoitokäytäntöjä ja riippuvat toimenpiteen laajuudesta, vasta-ainetitterien korkeudesta sekä mahdollisesta yhtäaikaisesta siedätys- ja emisitsumabihoidosta. Kansainvälisten kokemusten hyödyntäminen on tässäkin yhteydessä keskeistä.