Laura Tanner
perinnöllisyyslääketieteen ja lastentautien erikoislääkäri, dosentti, osastonylilääkäri / HUSLAB kliininen genetiikka ja HUS Sikiölääketieteen keskus
Perinnöllisten hyytymishäiriöiden genetiikkaa
Perinnöllisen hyytymishäiriön diagnoosi harvoin koskettaa vain yhtä henkilöä. Diagnoosin varmistumisen jälkeen alkaa usein omaa perhettä ja sukua koskeva pohdinta. Keneltä geenivirhe oikein on minulle periytynyt ja kuka muu suvussani saattaisi olla sen kantaja? Voiko geenivirhe periytyä omille lapsilleni ja miten se ilmenisi heillä? Onko kaikilla suvussani samanlainen hyytymishäiriö vai voiko se ehkä ilmetä eri henkilöillä eri tavoin? Miten sukulaisteni tulisi toimia, jos he haluavat tutkituttaa asian omalla kohdallaan?
Sairaus voi johtua perintötekijöistä, vaikka sitä ei olisi toistaiseksi todettu suvussa kenelläkään muulla. Toisaalta perinnöllinen sairaus ei yleensä koskaan periydy kaikille suvun tai perheen jäsenille. Tässä luvussa kuvataan eri tapoja, miten perinnöllinen sairaus voi kulkea suvussa sukupolvelta toiselle. A- ja B- hemofilia periytyvät X-kromosomaalisesti, von Willebrandin tauti taas voi periytyä joko vallitsevasti tai peittyvästi. Suurin osa harvinaisemmista perinnöllistä hyytymishäiriöistä periytyy peittyvästi.
Miten perintötekijät siirtyvät vanhemmilta lapsille?
Elimistömme koostuu soluista, joista jokaisella on oma ohjauskeskuksensa eli tuma. Jokaisen solun tuma sisältää identtisen kopion vanhemmilta peritystä geneettisestä materiaalista. Tämä materiaali on ohutta DNA-rihmaa, jonka sisältämä geneettinen koodi sisältää kaikki solujemme toiminnalle tarpeelliset ohjeet ja tiedot. Yhdessä solussa tätä rihmaa on suoraksi vedettynä noin kaksi metriä. Käytännössä DNA on soluissa kietoutuneena histoniproteiinien ympärille. Tietyssä solunjakautumisen vaiheessa tämä ”helminauha” kiertyy tiukalle kierteelle X-kirjaimen muotoiseksi rakenteeksi, joka on mahdollista havaita mikroskoopilla. Tätä rakennetta kutsutaan kromosomiksi.
Jokaisessa ihmisen solussa on yhteensä 46 kromosomia eli 23 kromosomiparia. Jokaisen kromosomiparin toinen vastinkromosomi on peritty isältä ja toinen äidiltä. Miehen ja naisen kromosomistot eroavat toisistaan vain yhden kromosomiparin eli sukupuolikromosomien osalta; muut 22 kromosomiparia ovat molemmilla sukupuolilla samanlaiset. Näin ollen kromosomistomme on pääosin kaksinkertainen. Sukusolujen (naisen munasolujen tai miehen siittiöiden) muodostuessa kromosomisto jakautuu kuitenkin siten, että kuhunkin sukusoluun päätyy vain yksi kromosomi kustakin kromosomiparista. Kun tämä sukusolu yhdistyy toisen vanhemman sukusolun kanssa, on uudella yksilöllä jälleen kaksi kappaletta kutakin kromosomia. Tämä kromosomimateriaalin kahtiajakautuminen tapahtuu täysin sattumanvaraisesti, eikä siihen ole mahdollista itse mitenkään vaikuttaa.
Miten geenivirheet syntyvät?
Sairaus voi olla perinnöllinen, vaikka sitä ei olisi koskaan aiemmin esiintynyt suvussa. Perimäaineksemme on jatkuvasti alttiina monenlaisille vaurioittaville tekijöille. Näitä ovat esimerkiksi ympäristön kemikaalit, ionisoiva säteily ja jotkut virukset. Toisaalta perimässämme esiintyy myös luontaista muuntelua. Suuri osa tästä tapahtuu perimän ei-koodittavalla alueella, jolloin sillä ei ole henkilön terveydentilan kannalta merkitystä. Kaikki muuntelu ei myöskään vaikuta haitallisesti geenin tai sen koodittaman proteiinin toimintaan. Jotkut uudet variaatiot voivat osoittautua jopa hyödyllisiksi. Osa kuitenkin on tautia aiheuttavia. Tällainen uusi tautimutaatio voi syntyä täysin sattumalta yksittäisessä sukusolussa ilman erityistä syytä, ja näin voi käydä kenelle tahansa. Niin kutsutut peittyvästi periytyvät geenivirheet voivat joskus kulkea suvussa oireettomina monen sukupolven ajan. Tällöin voi olla vaikeaa tai mahdotontakin selvittää, kenen sukulaisen kohdalla mutaatio on alun perin syntynyt. Me kaikki kannamme perimässämme myös haitallisia ominaisuuksia emmekä pysty itse valitsemaan, mitkä niistä periytyvät eteenpäin lapsillemme. Perinnöllinen sairaus ei näin ollen ole koskaan kenenkään vika.
Vallitseva eli dominantti periytyminen
Vallitsevalla eli dominantilla periytymisellä tarkoitetaan tilannetta, jossa jo toiselta vanhemmalta peritty geenivirhe riittää aiheuttamaan oireisen taudin, vaikka toiselta vanhemmalta peritty geenikopio olisi terve (Kuva 1). Koska jälkeläinen perii aina sattumanvaraisesti jommankumman vanhempansa kahdesta geenikopiosta, periytyy tauti sairaan henkilön jälkeläiselle aina 50% todennäköisyydellä sukupuolesta riippumatta. Taudin ilmiasu ei kuitenkaan välttämättä ole vanhemmalla ja lapsella täysin samanlainen, koska siihen vaikuttavat aina myös lukuisat muut perinnölliset ja ei-perinnölliset tekijät. Hyytymishäiriön vaikeusaste voi siis vaihdella jopa saman suvun jäsenten välillä.
Peittyvä eli resessiivinen periytyminen
Peittyvällä periytymisellä tarkoitetaan tilannetta, jossa henkilölle kehittyy oireinen tauti vain siinä tapauksessa, että hänellä on geenivirhe molemmissa geenikopioissaan. Tällöin molemmat vanhemmat ovat yleensä oireettomia kantajia, eli heillä on kummallakin yksi normaalisti toimiva ja yksi virheellinen geenikopio (Kuva 2). Kahden kantajan jälkeläinen voi periä vanhemmiltaan joko kaksi toimivaa geenikopiota, virheellisen geenikopion vain isältä tai vain äidiltä, tai virheellisen geenikopion molemmilta. Vain viimeksi mainitussa tapauksessa lapsi saa oireisen taudin, eli sairastumistodennäköisyys on ¼ = 25 %. Mikäli vain toinen vanhempi on peittyvästi periytyvän taudin kantaja, ei lapsella ole lainkaan riskiä sairastua oireiseen tautiin, mutta hän on 50 % todennäköisyydellä itse geenivirheen kantaja.
X-kromosomaalinen periytyminen
X-kromosomaalinen eli sukupuoleen sitoutunut periytyminen tarkoittaa tilannetta, jossa tautia aiheuttava geenivirhe sijaitsee toisessa sukupuolikromosomeista. Naisella on aina kaksi X-kromosomia, kun taas miehellä on yksi X-kromosomi ja yksi Y-kromosomi. Lapsi perii äidiltään aina jommankumman X-kromosomin, joten isältä periytyvä sukukromosomi määrittää syntyvän lapsen biologisen sukupuolen. Harvinaisissa tilanteissa sukukromosomit saattavat esiintyä muunkinlaisena yhdistelmänä, esimerkiksi vain yksi X-kromosomi naisella (XO, ns. Turnerin oireyhtymä) tai ylimääräinen X- tai Y-kromosomi (XXY tai XYY) miehellä.
Koska miehellä on vain yksi X-kromosomi, aiheuttaa X-kromosomissa sijaitseva geenivirhe yleensä aina oireisen taudin pojille ja miehille, koska heillä ei tällöin ole lainkaan normaalisti toimivaa geeniä. Naispuolisella geenivirheen kantajalla taas on toisessa X-kromosomissaan yleensä normaalisti toimiva geenikopio. Naisen kahdesta X-kromosomista vain toinen on kussakin solussa aktiivinen. Useimmiten X-kromosomaalisesti periytyvää tautia kantavat tytöt ja naiset ovat oireettomia tai hyvin lieväoireisia, koska heillä on riittävän suuressa osassa solujaan aktiivisena normaali geenikopio. Joskus harvoin tytöt ja naiset voivat kuitenkin olla vaikeaoireisiakin, mikäli suurimmassa osassa soluja normaali geenikopio on poikkeuksellisesti inaktivoitunut (ns. vinoutunut inaktivaatio).
Sairaalta mieheltä X-kromosomaalinen geenivirhe periytyy väistämättä kaikille tyttärille, muttei koskaan pojille, koska pojat perivät isältään Y-kromosomin (muutenhan he eivät olisi poikia!). Kaikki sairaan miehen tyttäret ovat siis geenivirheen kantajia ja kaikki pojat terveitä (Kuva 3). Naispuolisen mutaationkantajan jälkeläiset taas perivät sattumanvaraisesti jommankumman äitinsä X-kromosomeista. Mikäli poikalapsi perii äidiltään geenivirheen sisältävän X-kromosomin, hän on sairas, mutta aivan yhtä suurella todennäköisyydellä hän voi periä normaalin geenikopion sisältävän kromosomin ja olla terve. Tyttölapsi voi periä molemmilta vanhemmiltaan normaalit kromosomit tai hän voi olla äitinsä tavoin geenivirheen kantaja. Tällöin hänellä on puolestaan aikanaan riski saada sairaita poikalapsia. (Kuva 4).
Uusi mutaatio
Sekä vallitsevasti että X-kromosomaalisesti periytyvä sairaus saattaa olla seurausta myös uudesta (”de novo”) mutaatiosta. Tällainen mutaatio on syntynyt sattumalta vasta siinä yksittäisessä sukusolussa (munasolussa tai siittiössä) josta yksilö on saanut alkunsa, eikä kumpikaan vanhemmista ole geenivirheen kantaja. Tällaisia uusia mutaatioita syntyy luonnossa jatkuvasti ilman mitään erityistä syytä. Uusi mutaatio voi vuorostaan periytyä yksilön omille jälkeläisille, mutta muilla sukulaisilla ei kohonnutta sairastumisriskiä ole. (Kuva 5).
Perinnöllisyysneuvonta
Perinnöllisyysneuvonnan tarkoituksena on tarjota informaatiota perinnöllisestä sairaudesta ja sen periytymisestä suvussa sekä tarjolla olevista geenitutkimuksista, mikäli taudin tarkka geneettinen tausta ei ole vielä tiedossa. Joskus geneettiset tutkimukset voivat helpottaa taudin tarkan alatyypin määrittämistä, mikäli muut laboratoriolöydökset ovat ristiriitaisia tai epätyypillisiä. Yleensä perinnöllisyysneuvontaa varten täytetään sukutietolomake ja piirretään sen pohjalta sukupuu, jonka avulla voidaan hahmottaa taudin periytyminen kyseisessä suvussa ja tunnistaa ne henkilöt, joilla itsellään tai joiden lapsilla on riski sairastaa perinnöllistä sairautta. Näille sukulaisille voidaan tarjota mahdollisuutta hakeutua itse neuvontaan ja tarvittaessa geenitutkimuksiin. Perinnöllisyyspoliklinikat eivät kuitenkaan yleensä ota itse suoraan yhteyttä sukulaisiin.
Uusiutumisriskin ja kantajuuden arviointi
Kun suvun geenivirhe on tiedossa, on kantajuustutkimuksia mahdollista tarjota myös niille sukulaisille, joille tiedolla olisi merkitystä joko hoidollisista syistä tai perhesuunnittelumielessä. Tällöin tutkittavan henkilön verinäytteestä tutkitaan kohdennetusti vain suvussa aiemmin todettu geenimuutos; tutkimus ei siis kata koko geeniä eikä paljasta henkilön perimästä mitään muuta. Luonnollisesti luotettava uusiutumisriskin arviointi edellyttää, että suvun diagnoosi on oikea ja asianmukaisilla ja ajantasaisilla menetelmillä varmistettu. Yleensä saman suvun näytteet pyritään tutkimaan samassa laboratoriossa, jolloin tuloksia pystytään vertailemaan keskenään. Joissain suvuissa voi esiintyä useitakin perinnöllisiä hyytymishäiriöitä yhtä aikaa, jolloin tarkkaan diagnoosiin voi olla vaikea päästä muutoin kuin geenitutkimuksilla. Geneettiset tutkimukset ovat kuitenkin aina vapaaehtoisia, eli jokainen suvun jäsen päättää itsenäisesti, pitääkö niitä omalla kohdallaan tarpeellisina.
Aina tarkka geenivirhe ei ole tällä hetkellä käytössä olevilla menetelmillä selvitettävissä. Toisaalta joskus tutkimuksissa voi löytyä harvinainen geenimuunnos, jonka tarkkaa merkitystä suvun sairauden kannalta ei pystytä arvioimaan, koska tutkimustietoa ei yksinkertaisesti ole vielä tarpeeksi. Tällöinkin toistumisriskiä voidaan arvioida käytettävissä olevien sukutietojen ja sairauden todennäköisen periytymistavan pohjalta, mutta kohdennetut kantajuustutkimukset ja sikiö- tai alkiodiagnostiikka eivät tule kyseeseen. Koska tutkimusmenetelmät kehittyvät nopeasti ja tutkimustietoa kertyy jatkuvasti lisää, on asiaan kuitenkin usein mahdollista palata uudelleen esimerkiksi muutaman vuoden kuluttua.
Perheenperustamiseen liittyvä pohdinta
Suhtautuminen oman lapsen sairastumisriskiin on hyvin yksilöllistä. Esimerkiksi 25 prosentin sairastumisriski voi tuntua yhdestä henkilöstä pelottavan suurelta ja toisesta taas hyväksyttävän pieneltä – onhan lapsi sentään suuremmalla todennäköisyydellä terve kuin sairas. Vanhemman omat kokemukset sairauden vaikutuksesta elämänlaatuun vaikuttavat luonnollisesti paljon siihen, miten ahdistavana ajatus oman lapsen sairaudesta koetaan. Myös hoitojen nopea kehitys muokkaa käsitystämme taudin vakavuudesta; nykyisillä hoitomenetelmillä lapsi saattaa jo välttyä monelta ongelmalta, joita hänen sukulaisensa ovat joutuneet kohtaamaan. Toisaalta nykyisetkin hoitosuositukset ja –menetelmät saattavat muuttua jo muutaman vuoden kuluessa.
Mikäli raskaana olevalla naisella itsellään on perinnöllinen hyytymishäiriö, saattaa raskauteen ja synnytykseen liittyä erityisiä riskejä. Toisaalta sikiön perinnöllinen hyytymishäiriö saattaa altistaa lapsen vuoto-ongelmille jo synnytyksen yhteydessä. Vaikeiden hyytymishäiriöiden kohdalla lapsen mahdollinen sairaus ja sen vaikutus elämänlaatuun pidemmällä aikavälillä luonnollisesti mietityttää perheitä. Näiden seikkojen vuoksi osa pariskunnista saattaa jäädä vapaaehtoisesti lapsettomiksi tai päätyä adoptioon tai sijaisvanhemmuuteen. Osalle alkiodiagnostiikka tai luovutettujen sukusolujen käyttäminen saattaa olla vaihtoehto. Mikäli suvun geenivirhe on tiedossa, on sikiön tilanne mahdollista selvittää raskauden aikana istukka- tai lapsivesinäytteestä tehtävällä geenitutkimuksella, mikäli tuloksilla olisi odottajalle merkitystä joko synnytyksen suunnittelun tai raskauden jatkamista koskevan päätöksenteon kannalta. Mikäli kyse on X-kromosomaalisesti periytyvästä sairaudesta, on sikiön sukupuoli nykyään mahdollista selvittää luotettavasti myös äidin verinäytteestä (ns. non-invasiivinen prenataalidiagnostiikka eli NIPD). Mikäli sikiö osoittautuu tytöksi, ei jatkotutkimuksia tällöin yleensä tarvita.
Suomen lain mukaan raskaudenkeskeytys on sallittu 20. raskausviikolle asti, kun sikiöllä epäillään vaikeaa sairautta, ja 24. raskausviikolle asti, kun tällainen sairaus on luotettavasti todettu. Hoitomenetelmien nopea kehitys viime vuosina on kuitenkin vähentänyt huomattavasti sikiön vaikean hyytymishäiriön perusteella tehtävien raskaudenkeskeytysten määrää.
Mistä neuvontaa?
Suomessa jokaisella yliopistosairaalapiirillä on oma perinnöllisyyslääketieteen yksikkö, jonne voi laatia lähetteen esimerkiksi terveyskeskuslääkäri, työterveyslääkäri tai opiskelijaterveydenhuollon lääkäri. Folkhälsanin perinnöllisyysklinikat tarjoavat perinnöllisyysneuvontaa ruotsinkielisille. Lisäksi HUS Naistenklinikan Sikiötutkimusyksikössä tarjotaan perinnöllisyysneuvontaa raskaana oleville naisille, jotka ovat saaneet tiedon omasta tai suvun perinnöllisestä sairaudesta vasta raskauden alettua, tai jotka eivät muusta syystä ole saaneet siihen liittyen perinnöllisyysneuvontaa aikaisemmin. Käynneistä peritään tavanomainen poliklinikkamaksu; mahdollisista geenitutkimuksista ei peritä erikseen maksua. Yksityissektorilla perinnöllisyyslääkäreitä työskentelee tällä hetkellä hyvin vähän. Kolmannen sektorin toimijoista Harvinaiskeskus Norio tarjoaa monipuolisesti tukea, informaatiota ja vertaistoimintaa kaikille henkilöille, joilla on todettu jokin perinnöllinen sairaus.