Von Willebrandin Tauti

Anne Mäkipernaa ja Timea Szanto

Von Willebrandin Tauti

Von Willebrandin (vW) tauti on yleisin sekä naisilla että miehillä esiintyvä perinnöllinen verenvuototauti, joka johtuu vW-tekijän puutoksesta tai toimintahäiriöstä. Kliininen taudinkuva vaihtelee lievestä hyvinkin vaikeaan. Tavallisia oireita vW-potilailla ovat limakalvo- ja ihoverenvuodot, nenäverenvuodot ja mustelmataipumus. Vaikkakin valtaosalla tauti on lieväoireinen, on kuitenkin keskeistä löytää ne oireiset potilaat, joiden elämän laatua oikean diagnoosin ja sen myötä hoidon kautta voitaisiin parantaa. Toisaalta vW- taudin diagnostiset kriteerit ovat lähivuosina tiukentuneet. Siksi vuosia aikaisemmin diagnosoidulla potilailla vWF-tasot ja kliinen taudinkuva on hyvä tarkistaa ennen elektiivistä toimenpidettä.

Taustaa

Tauti on nimetty suomalaisen lääkärin, Erik von Willebrandin mukaan, joka vuonna 1926 julkaisi kuvauksen ahvenanmaalaisesta vaikeista limakalvoverenvuodoista kärsivästä suvusta. Yleisesti jopa prosentilla väestöstä eri puolilla maailmaa on todettu pienentyneitä vW-tekijän  (vWF) laboratorioarvoja, mutta vain noin kymmenesosalla heistä on ongelmia aiheuttavia vuoto-oireita. VW-tauti on yleisempi Pohjoismaissa kuin muualla maailmassa. Tautia sairastaa noin 2000 suomalaista ja Suomessa  tehdään vuosittain noin 150-200 uusia vW-tautidiagnooseja. Diagnostiset kriteerit ovat aikaisempaa tiukempia varsinaiselle vW-taudin diagnoosille, jota on arveltu olevan vaikutusta vW-taudin esiintyvyyteen ja potilasmääriin.  Nykyisin diagnoosi vaatii tyypilliset vuoto-oireet ja yleensä sukuanamneesin ja merkittävän matalat vWF-arvoja. VW-tekijätaso voi vaihdella nousten merkittävästi esimerkiksi tulehdussairauteen tai raskauteen ja ikään liittyen.  Iän myötä lievä tauti voi hiipua, kun vWF-taso suurentuu fysiologiseksi. Terveillä henkilöillä vWF-taso on 50-200 IU/dL normaalista. Ensisijaisen tärkeää olisi tunnistaa hyytymiskorvaushoitoa vaativa lievä tautimuoto ja välttää ylidiagnostiikkaa vuoto-oireiden puuttuessa. Toisaalta lieviä vuoto-oireita omaavia vW-taudin muotoja lienee myös löytämättä.

Miten hyytyminen poikkeaa vW-taudissa normaalista?

VW-tekijä on välttämätön verihiutaleiden eli trombosyyttien normaalille toiminnalle verenvuodon pysäyttämisessä. Kun verisuoni vaurioituu, sen supistuminen vähentää vuotoa. Verihiutaleet liimautuvat vauriokohtaan ja alkavat tarttua toisiinsa muodostaen tulpan. Verihiutaleiden muodostamasta tulpasta tulee vW-tautipotilaalla heikko, koska verihiutaleita verisuonen seinämään liimaavaa vW-tekijää on vähän tai se ei toimi kunnolla. VW-tekijä myös verenkierrossa kantaa hyytymän vahvistamiseksi tarvittavaa hyytymistekijää VIII (FVIII)ja suojaa sitä hajoamiselta. Näin ollen lopullinen hyytymä muodostuu vW-tautipotilaalla normaalia hitaammin ja hajoaa helpommin.

Von Willebrandin taudin luokitus  ja periytyminen

VW:n tautia on kolmea tyyppiä, 1, 2 ja 3. Suuri määrä erilaisia geenimutaatioita johtaa vW-tekijän vajeeseen (tyyppi 1 ja 3) tai laadullisiin häiriöihin (tyyppi 2).  Se periytyy autosomissa: jos toisella tai molemmilla vanhemmilla on vW-tauti, voi lapsi sen saada. Yleensä vuoto-oireet ovat lieviä tyypin 1 taudissa ja lisääntyvät asteittain tyypistä 2 tyyppiin 3.

Tyyppi 1 on tavallisin.  Se periytyy vallitsevasti ja se on oireltaan lievää, vaikkakin vuoto-oireissa on vaihtelua. vW-tekijä on rakenteeltaan normaalia, mutta sitä on liian vähän. Monet saavat merkittäviä oireita vasta, kun he joutuvat tapaturmaan tai toimenpiteeseen.

Varsinkin tyypin 1 taudissa vuoto-orekysely (”bleeding score”) on uusi työkalu arvioitaessa vuoto-oireita.

Seuraavia oireita voi esiintyä

• mustelmia vähäisenkin kolhun jälkeen (tai ilman kolhua)
• nenäverenvuotoa (molemminpuolista, kestää yli 10 minuuttia)
• viiltohaavoista tihkuvuotoa (kestää yli 15 minuuttia tai uusiutuu viikon sisällä) ienverenvuotoa, hampaiden lähtöön ja poisottoon liittyvää vuotoa, vuotoa huuleen puraisun jälkeen
• naisella runsaat anemisoivat kuukautiset nuoruudesta lähtien
• runsasta ja pitkittynyttä (yli 4 – 6 viikkoa) synnytyksen jälkivuotoa
• kitarisa- tai nielurisaleikkaukseen liittyvää vuotoa ja jälkivuotoa

Lievää tyypin 1 tautia sairastavien diagnoosin uudelleen arviointia iän myötä suosittellaan. Tyypin 1 vW-tauti voi muuttua oireiltaan lievemmäksi ja myös hävitä vuosien mittaan. Nykyään vasta vW-aktiivisuus toistetusti alle 35 % vuoto-oireiden ohella sopii varsinaiseen vW-tautiin. Jos potilalla on vain hieman alle viitealueen oleva vW-tekijätaso ja vuoto-oireet ovat vähäisiä, hänet luokitellaan useammin vähäinen aktiivisuus tai vW-taipumus -ryhmään.  Valtaosalla näistäkin henkilöistä on lieviä vuoto-oireita ilman merkittävää vuotoriskiä eikä siten ole aihetta asettaa varsinaista vW-taudin diagnoosia, mutta toki paikallaan huomioida asia erityistilanteissa. Osalla potilailla, joilla aiemmin todettu tyyppi 1 vW-tauti, on täysin normaalit vW-tekijätasot, mutta todetaan poikkeava trombosyyttifunktio.

Keskivaikea ja vaikea tautimuodot (tyyppi 2 ja 3) pysyvät periaatteessa saman tyyppisenä

Tyyppi 2 vW-taudissa on useita alatyyppiä.  Se periytyy vallitsevasti ja se on oireltaan useimmiten keskivaikea. VW-tekijän määrä voi olla normaali, mutta sen rakenteessa oleva vika estää normaalin hyytymän muodostumista. Vuototaipumus voi olla normaalioloissa melko vähäistäkin, mutta ilman etukäteisvalmisteluja toimenpiteisiin voi liittyä huomattavakin vuoto.  On tärkeätä pyrkiä tunnistamaan taudin alatyyppi, sillä hoitomuodot voivat erota sairauden eri tyyppien välillä.  2B-alatyypissä verihiutalemäärä on normaalia pienempi. 2N-tyypissä on normaali vW-tekijäpitoisuus, mutta poikkeavan vähän hyytymistekijää VIII (F VIII). Siten tauti voidaan sekoittaa lievään A- hemofiliaan.

Tyyppi 3 on oireiltaan vaikein tautimuoto.Periytyminen on peittyvää eikä useimpien potilaiden lähisukulaisilla ole viitettä vW-taudista. VW-tekijän synteesi puuttuu, ja myös F VIII-aktiivisuus on pieni, koska vW-tekijä toimii sen kantajaproteiinina. Suomessa esiintyvyys on suhteellisesti enemmän, kuin muualla maailmassa, ja vaikein tautimuotoa sairastaa noin parikymmentä suomalaista. Tyyppi 3 vW-taudissa voi esiintyä lievempien vuotojen ohella hemofilian tapaan spontaaneja nivel- tai lihasuotoja. Ikää myöten tyypin 2 ja 3 vW-taudissa saattaa merkittävin ongelma olla taipumus suolistovuotoihin.

Perinnöllisen VW:n taudin lisäksi on kuvattu harvinainen hankinnainen VWF puutos, jonka etiologiana voi olla maligniteetti, autoimmuunitauti, tietyt lääkeaineet (esim.  valproaatti) ja aortaläppävika.

Laboratoriotutkimukset

Diagnoosi vaatii tyypilliset vuoto-oireet ja yleensä sukuanamneesin ja klassiset laboratoriolöydökset. Laboratoriotutkimukset suoritetaan rauhallisessa vaiheessa, ilman akuutin faasin reaktiota.

Tavallisesti vuototaipumusta selvitettäessä terveyskeskuksessa ja sairaalassa tutkitaan täydellinen perusverenkuva (PVKT) ja hyytymisen seulontatutkimukset, aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT) ja tromboplastiiniaika (TT). Ne ovat usein normaaleja lievässä vW-taudissa. Näin ollen vuototaipumusepäilyissä on aihetta lähettää joko oman sairaalan hyytymislaboratorioon tai muuhun erikoislaboratorioon hyytymistekijänäyte. Tulosten tulkitsemisessa on suureksi avuksi lääkärille saada tietoa tutkittavan kaikista vuoto-oireista, mahdollisista sairauksista ja lääkkeistä. Vuoto-oirekyselykaavakkeen läpikäynti on avuksi vuoto-oireiden arvioinnissa ja helpottaa tutkimustuloksen tulkitsijaa. Tarvitaan myös tietoa siitä, onko lähisukulaisilla vuoto-oireita. Periaatteessa synnynnäisen vW-taudin diagnoosi voidaan varmuudella asettaa vasta, mikäli vähintään yhdellä ns. ensimmäisen asteen sukulaisella on myös vuoto-oireita ja vW-tauti todettavissa.

Hyytymistekijänäytteestä tutkitaan von Willebrand –tekijän aktiivisuus (VWFAkt), vW-tekijän pitoisuus (antigeeni VWFAg) ja hyytymistekijä VIII (FVIII), joissa vähentynyt tai puuttuva aktiivisuus viittaa vW- tautiin. Mikäli ko. löydös todetaan toistetusti, voidaan pyrkiä selvittämään tarkemmin vW taudin tyypittämistä. Yleensä riittää, että perheen yhdelle jäsenelle on tehty vW-taudin tyypitys.  Mikäli sairaalalaboratoriossa on mahdollisuus tutkia verihiutaleiden toimintaa PFA-laitteella, on vW-taudissa nähtävissä tuloksessa poikkeavuutta. Ko. tutkimus täytyy tutkia tuoreesta näytteestä eli näytettä ei voi lähettää kauemmaksi.

VW-tekijätaso (ja FVIII) vaihtelevat terveellä ja tyypin 1 vW-taudissa. Mm. liikunta, tulehdustaudit, tupakointi ja raskaus voivat tilapäisesti nostaa vW-tekijän normaalialueelle. O-veriryhmässä vWF-aktiivisuus voi olla myös pienempi. Yksi normaali laboratoriotulos ei näin ollen myöskään sulje pois lievää tyypin 1 vW-tautia.  

Diagnoosin asettaminen edellyttää poikkeavaa tulosta kahdessa näytteessä, vuoto-oiretta ja lähisukulaisella vastaavaa oiretta tai jo aikaisemmin tehtyä vW-taudin diagnoosia. Niille, joille vW-taudin diagnoosi asetettu, annetaan ns. diagnoosi- ja hoitokortti. Se on hyvä olla mukana  sairaala-, lääkäri- ja hammaslääkärikäynneillä.

Geenitestauksen hyödyllisyys on perusteltua vain tapauksissa, joissa tulokset vaikuttavat potilaan hoitoon. Vaikeassa tyyppi 3 vW-taudissa potilaat ovat suuremmassa vaarassa kehittää vasta-aineita ja anafylaksiareaktion korvaushoidon aikana riippuen mutaatiotyyppistä (erityisesti laajat vWF deletiot).

Hoitovaihtoehtoja

Osalle lääkäreistä vW-tauti voi olla melko vieras johtuen sen harvinaisuudesta. Näin ollen diagnoosin varmistuessa voi olla tarpeen keskustella hoitolinjoista alueen hyytymisasiantuntijan kanssa. Vaikeata ja keskivaikeata vW:n tautia sairastavilla on hyvä olla säännöllinen vastaanottoseuranta alueen sairaalassa. Taudinkuvan mukaan voidaan arvioida seurantatiheys. Lievän vW-taudin omaavien potilaiden mahdollinen seurantatarve riippuu vuototaipumuksesta ja mahdollisesti tarvittavista toimenpiteistä ja muista sairauksista. Perustietojen löytyminen sairauskertomusjärjestelmästä on eduksi esim. päivystystilanteissa. Asianmukainen toimenpiteisiin valmistautuminen edellyttää, että hoitava yksikkö tietää potilaan vW-taudista jo toimenpiteestä päätettäessä.

Lääkehoito vaihtelee riippuen taudin vaikeusasteesta, hoidettavasta vuodosta ja tehtävästä toimenpiteestä. Keskeistä on välttää verihiutaleitten toimintaa estäviä kipu- ja kuumelääkkeitä, erityisesti asetyylisalisyylihappoa (aspiriini).

Kaikkia vuotoja ei tarvitse hoitaa lääkkeillä. Esim. pienet mustelmat häviävät itsestään. Isompien mustelmien kehittymistä estää kylmäpakkauksen käyttäminen vamman jälkeen. Haavavuodon tyrehtymistä voi tukea painamalla. Nenäverenvuodon tyrehdyttämiseksi on hyvä niistää nenä tyhjäksi ja painaa sieraimia kiinni vähintään 10 – 15 minuuttia molemmilta puolin.

Lääkehoidot

Limakalvovuotoihin voi riittää hoidoksi traneksaamihappo (Caprilon®, Cyklokapron®), joka hidastaa hyytymän liukenemista. Sitä on tabletteina ja suonen sisäisesti annettavassa muodossa. Nenäverenvuodossa sitä kannattaa käyttää 5 – 7 vrk. Kuukautisvuodon hoidoksi se kannattaa aloittaa heti vuodon alkaessa ja jatkaa, kunnes vuoto on selvästi vähentynyt (3 – 5 vrk). Hammastoimenpiteen jälkeen purskuttelu estää paikallisesti vuotoa ja myös muissa suun limakalvovuodoissa voi lääkkeestä olla hyötyä. Lääkettä tulee ottaa 6 – 8 tunnin välein, koska se häviää nopeasti elimistöstä. Tihkuva vuoto voi myös rauhoittua, jos kostuttaa taitoksen ampullissa olevaan lääkkeeseen.

Traneksaamihappoa ei tule käyttää, jos virtsassa on verta. Pitkäaikaisesta käytöstä on syytä keskustella lääkärin kanssa. Joillekin lääke aiheuttaa vatsavaivoja. Kaikilla vW-tautipotilailla tulisi olla traneksaamihappoa kotona ja heidän tulisi olla tietoisia sen annostelusta ja käytön vasta-aiheista.

Elimistön omaa vW-tekijää ja hyytymistekijää VIII voidaan saada varastoista verenkiertoon desmopressiinillä (DDAVP, Octostim®). Desmopressiini on lääkeaine, joka muistuttaa erästä elimistön omaa hormonia. Sitä voi annostella nenäsuihkeena, suonen sisäisesti ja ihon alle. Lievässä VW-taudissa pienet vuodot ja toimenpiteet voidaan hoitaa desmopressiinillä. Vaste sille on syytä tutkia rauhallisessa vaiheessa ennen toimenpidettä. Periaatteessa se tehoaa aikuisilla lähes aina tyypin 1 vW- taudissa (pienillä lapsilla harvemmin), vain harvoin tyypin 2 vW-taudissa eikä ollenkaan tyypin 3 vW-taudissa. VW-tekijätasot nousevat parhaimmillaan yli kolminkertaisiksi desmopressiinin annon jälkeen. Hoitoon liitetään usein traneksaamihappo.

Desmopressiinillä on taipumus varastoida nestettä elimistöön ja siten se altistaa suolatasapainon häiriöille. Näin ollen sitä ei voi käyttää kuin pari kertaa yhteen mittaan. Jos potilas on pieni lapsi (alle 2 vuotta), iäkäs tai hänellä on sydän- tai verenpaineongelmia tai epilepsia, ei sitä pidä käyttää.

Hyytymistekijävalmisteet

Tyypin 2 ja 3 vW-taudin vuotoja hoidetaan hyytymistekijävalmisteella, joka sisältää joko pelkkää vW-tekijää tai sek vW-tekijää että FVIII-tekijää. Yleisenä periaatteena on puuttuvan hyytymistekijän korvaaminen silloin, kun potilas vuotaa tai ennen vuodolle altistavia toimenpiteitä. Säännöllistä suonensisäistä ennaltaehkäisevää hoitoa yleensä tarvitsevat etenkin ne vaikeata tyypin 3 vW-tautia sairastavat, joilla on taipumus toistuviin nivel- tai suolistovuotoihin. Vaikeata vW-tautia sairastaville lapsille on tapana aloittaa ennaltaehkäisevä hoito tavanomaisen lapsuuden ja nuoruuden kehityksen ja toimintojen mahdollistamiseksi.

Leikkaukset ja toimenpiteet edellyttävät usein korvaushoitoa suonensisäisesti annettavalla hyytymistekijävalmisteella. Vain VW-tekijää (Wilfactin®) tai vW-tekijää ja FVIII:a sisältävä hyytymistekijävalmiste (Haemate® tai Wilate®) on tarpeen 2- ja 3-tyypin vW-taudissa, ja 1-tyypin taudissa silloin kun desmopressiiniä ei voi käyttää.  VW-valmisteen valinta, annostelu ja hoidon kesto riippuvat vW-taudin tyypistä, toimenpiteen laadusta, potilaan hyytymistilasta ja muista mahdollisista sairauksista.

Hyytymistekijätasoa on hyvä seurata laboratoriomäärityksiin erityisesti silloin, kun suonensisäinen korvaushoito on tarpeen. Viimeistään toimenpiteen jälkeisenä aamuna on usein paikallaan tutkia laboratoriossa vW-tekijätaso jatkoannostelun ja -laboratorioseurannan tiheyden arviointia varten. Tarpeetonta ylihoitoa on syytä välttää.

Naisen erityispiirteitä

VW-tautipotilaista naisia on 60 – 70 %, koska vW-tauti naisilla todetaan useammin enemmän naisille tyypillisten vuoto-ongelmien takia (runsaat kuukautiset, synnytyksen jälkivuoto).  Suunnilleen yhdellä viidestä niistä naisista, jotka hakeutuvat lääkäriin runsaiden kuukautisten takia, on jonkinlainen hyytymishäiriö. Toisaalta, noin kolmella neljästä naisesta, jolla on vW-tauti, on runsaat kuukautiset verrattuna noin 10 %:iin muista naisista. Koska vW- taso on usein matalimmillaan kuukautisvuodon aikana, saattaa silloin esiintyä enemmän mustelmiakin.

Ehkäisytableteista on usein apua runsaiden kuukautisten hallinnassa, samoin hormonikierukasta. Traneksaamihapon ohella desmopressiininenäsuihke (Octostim®) voi tuoda lisätehoa. Hoidon tavoitteena on anemian estäminen ja elämänlaadun parantaminen.

1-tyypin vW-taudissa hyytymistekijätaso nousee yleensä raskauden aikana fysiologisesti, mutta tyypin 2- ja 3-tyypin vW-taudissa ei nousua yleensä tapahdu. Noin kuukausi ennen laskettua aikaa on aiheellista ottaa verinäyte hyytymistekijätason mittaamiseksi. Sen avulla voi valmistautua mahdolliseen puudutusta ja synnytystä varten tarvittavaan korvaushoitoon. Itse synnytystapa valitaan samoin synnytyslääkärin määrittämien periaatteiden mukaan kuin muillakin naisilla. Tyypin 2 ja 3 vW-taudissa suonen sisäinen korvaushoito on tarpeen 4 – 10 vrk riippuen vW-taudista, synnytystavasta, jne. Hyytymistekijätasojen seurantaa  tarvitaan asianmukaisen annostelun määrittämiseksi.

Lapsi ja vW-tauti

Lapsella on 50 %:n mahdollisuus saada tyypin 1 tai 2 vW:n tauti, jos se on toisella vanhemmista. Terveellä vastasyntyneellä ei yleensä ole vielä lievästä vW-taudista johtuvia vuoto-ongelmia. Mikäli lapselle alkaa tulla helposti mustelmia ja esim. nenäverenvuotoa, vW-taudin epäily voi herätä. Yleensä perusterveiden vain lievästi vuoto-oireisten lasten mahdollisten vW-taudin diagnosointia voi siirtää leikki-ikään, mikäli heille ei suunnitella kirurgisia toimenpiteitä. Oireettomasta lapsesta ei näytteitä tarvitse muuten ottaa, mutta lapsen tutkiminen on paikallaan ennen mahdollisia suunniteltuja toimenpiteitä silloin, jos hänellä on vW-taudin riski. Erityisesti vauvaikäisellä saattaa olla tyypin 1 taudissakin olla vielä vW-taso normaalialueella, joten “liian aikainen” tutkiminen voi johtaa tarpeettomastikin toistuviin verinäytteiden ottamiseen ja pistämiseen. Käytännön ongelmia ja anemisoitumistakin vW-lapsille saattaa aiheutua etenkin toistuvista ja runsaista nenäverenvuodoista.  Nenäverenvuodot ovat yleisimpiä kasvukautena ja taipumus niihin vähenee iän mukana. Traneksaamihappo on ensisijainen lääke niiden hoitoon.

Toisaalta vW-tason vaihtelu huomioiden lapsuudessa vähäinen vWF-aktiivisuus on voitu tulkita vW-taudiksi vaikka erityisiä vuoto-oireita ei ole sittemmin esiintynytkään. Nykysuositusten mukaan lapsuudessa todetun vW-taudin luonne ja merkitys kannattaa arvioida aikuisiässä uudelleen.

Yhteenveto

Von Willebrandin taudin diagnoosi edellyttää vuoto-oiretta, vähäistä vWF-aktiivisuutta (alle 35 %) ja vuototaipumusta lähisuvussa.

Lievä vuototaipumus ja 35 – 50 %:n vWF-aktiivisuus viittaavat vW-tautitaipumukseen, mutta eivät täytä taudin diagnostisia kriteereitä.

VWF-aktiivisuus lisääntyy ikääntyessä, rasituksessa, infektiossa.

Jos vuosia tai vuosikymmeniä sitten on todettu lievä tyypin 1 vW-tauti eikä erityisiä vuoto-oireita ole aikoihin ollut, kannattaa hyytymistekijätaso mitata uudelleen ja arvioida mahdollinen vW-tauti/-taipumus uudelleen ainakin ennen mahdollisia suunniteltuja toimenpiteitä. Muuten ei tarvita rutiininomaista hyytymistekijätason seurantaa.

Lapsuudessa todetun vW-taudin luonne ja merkitys kannattaa arvioida aikuisiässä uudelleen.